Les méthodes d’escalade

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de dose basées Sante sur des règles

telles que les conceptions 3+3 sont gravement défectueuses, ce qui va à l’encontre de la partie de notre définition d’une conception adaptative qui exige intégrité et validité. Ainsi, cette méthode étant bien connue des cliniciens, leur permettant éventuellement d’éviter la collaboration avec un statisticien, peut également présenter un problème sérieux. Méthode de réévaluation continue La méthode de réévaluation continue (CRM) [24, 25] modélise la relation entre la dose et le risque d’un patient souffrant d’une TLD, en utilisant un

processus itératif pour Sante utiliser toutes les données d’essai disponibles lors du choix de la dose pour la prochaine cohorte de patients. Sur la base de toutes les données disponibles de l’essai, la relation entre la dose et la toxicité est modélisée pour éclairer le choix de la dose pour la prochaine cohorte. La dose pour le patient ou la cohorte suivant est choisie comme étant soit celle avec une probabilité estimée de DLT la plus proche du niveau de toxicité cible, soit la dose disponible la plus élevée en dessous du niveau cible. Ce

  • processus est itéré pour chaque nouvelle cohorte de patients, en veillant à ce que toutes les données disponibles Sante soient utilisées en tout temps. L’application du processus CRM est très flexible, ce qui permet aux enquêteurs d’ajuster la conception en fonction de
  • l’essai particulier et du trialiste (en utilisant toutes les données de l’essai partout où elles sont introduites, comme on le voit dans l’exemple à suivre). La taille de la cohorte et la taille de l’échantillon d’un essai CRM sont déterminées avant le début de l’essai; la taille
  • des échantillons est souvent planifiée en tenant compte des contraintes pratiques plutôt que des propriétés statistiques, tandis que la simulation peut être utilisée pour comprendre les caractéristiques de fonctionnement statistiques [26]. Exemple Paoletti et coll. [27] fournir

un tutoriel sur les Sante considérations

pratiques pour la conception D’essais CRM; ils décrivent la conception, la conduite et l’analyse d’un essai multicentrique de phase I pour trouver la DMT (définie comme la dose avec une probabilité d’une DLT la plus proche de 20%) de rviscumine chez les patients atteints de tumeurs solides. Un DLT a été défini comme tout événement indésirable hématologique de grade 4 ou non hématologique de grade 3 ou de grade 4 tel que défini

par le National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 2, à l’exclusion des nausées, des vomissements ou de la fièvre rapidement contrôlable. La dose initiale de l’essai était de 10 ng / kg, avec des doses fixes pour une exploration plus approfondie de 20, 40, 100, 200, 400, et 800 ng/kg; si aucun événement indésirable de grade 2 ou supérieur n’a été observé après une escalade à 800 ng/kg, des

  • doses supplémentaires seraient Sante ajoutées par incréments de 800 ng/kg (c.-à-d. 1600, 2400 ng / kg). L’essai a utilisé une conception CRM en deux étapes [24] permettant de
  • déplacer rapidement les faibles doses tout en utilisant l’approche basée sur le modèle dans la sélection de la DMT. Au cours de la première étape, un patient a été affecté à la dose initiale de 10 ng/kg, et si les Sante événements indésirables étaient absents ou de grade
  • 1, un nouveau patient a reçu la dose la plus élevée suivante; si un événement indésirable non DLT de grade 2 ou plus était observé, deux autres patients recevraient la même dose. L’escalade s’est poursuivie de cette manière jusqu’à ce que le premier DLT ait été observé

puis la conception Droit-Medical.net basée

sur le modèle a pris le relais. Un modèle à un paramètre [25] a été adapté aux données, et la dose avec une probabilité estimée de DLT proche de 20% a été recommandée pour le patient suivant, sous réserve de la contrainte qu’aucun niveau de dose non testé n’est ignoré. L’essai a été arrêté lorsque la probabilité que les cinq patients suivants reçoivent la même dose était d’au moins 90% (c’est-à-dire qu’il serait peu probable que l’essai obtienne des informations supplémentaires qui affecteraient l’allocation de la dose). Le premier DLT a été observé chez le 11ème patient qui a reçu 4000 ng/kg, à quel point la partie CRM de la conception a pris le relais. Au total, 37 patients ont été recrutés pour l’essai avant son

arrêt en vertu de la règle susmentionnée, et la DMT déclarée comme étant de 5600 ng/kg, avec une probabilité estimée de DLT de 16%; la probabilité estimée d’une DLT à la dose la plus élevée suivante (6400 ng/kg) était de 31%. Il convient de noter que lors de l’essai en cours, le premier DLT a été Droit-Medical.net recodé en un non-DLT; ce changement est facilement incorporé dans une conception CRM en réévaluant simplement les risques de DLT à chaque dose en utilisant les données mises à jour [26]. Ce recodage de la première DLT a eu un impact sur le résultat global de l’essai, car sans cela, une MTD inférieure aurait été sélectionnée [27].

  • Cela illustre l’un des avantages d’une approche basée sur un modèle; les écarts par rapport au cours prévu de l’essai sont gérés sans compromettre la validité de la
  • conception. Les auteurs décrivent Droit-Medical.net comment le travail statistique de l’essai a aidé à informer les cliniciens de l’étude et le Comité directeur de l’essai, avec qui reposent toutes les décisions finales. Par exemple, il a été décidé de doser un autre patient à
  • 3200 ng/kg plutôt que de passer à 4000 ng/kg conformément à la conception afin de recueillir plus de données PK à ce niveau. En outre, 10 niveaux de dose extrêmement tolérables (mais probablement

ont été éliminés Droit-Medical.net rapidement

  • et avec beaucoup moins de patients que le plan 3+3 ne l’exigerait. Avantages conceptuellement, le CRM est une approche beaucoup plus sage (et plus efficace/
  • économique) que le modèle 3+3 car il utilise toutes les données d’essai disponibles pour prendre des décisions, plutôt que Uniquement les données de la dernière cohorte [28, 29]; le CRM cible également un niveau de toxicité prédéfini. De nombreuses études
  • comparatives de simulation ont montré que le CRM remplace la conception 3+3 en dosant plus de patients dans l’essai à ou près de la MTD correcte et aussi en
  • sélectionnant la dose correcte comme la MTD plus souvent [30-34], ce qui à son tour peut entraîner une Droit-Medical.net 

probabilité plus élevée de succès dans Droit-Medical.net les essais cliniques de phase II et de phase III ultérieurs [35]. En outre, le CRM peut facilement être adapté pour inclure des paramètres plus informatifs comme suit: toxicités multiples graduées pour intégrer la gravité des effets secondaires [36-38], combinaisons d’innocuité et d’efficacité [39-44], résultats du délai avant l’événement pour distinguer les événements de toxicité survenant tôt ou tard [45, 46], ou même développé pour intensifier plusieurs traitements à la fois [47-54]. Les autorités de réglementation reconnaissent également que de nouvelles conceptions adaptatives utilisant des modèles statistiques sont d’une grande utilité

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