et encourager activement

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leur utilisation Sante judicieuse dans

les essais de phase I [55, 56]. Inconvénients Le principal inconvénient de la conception de CRM est le temps et les efforts nécessaires à l’étape de la conception pour évaluer la façon dont l’essai est censé effectuer. Cela nécessite une collaboration étroite entre l’équipe clinique et un statisticien dûment formé capable de guider ce processus d’optimisation, bien que cette opportunité d’examiner plus attentivement la conception ne puisse être qu’une bonne chose. L’équipe clinique peut encore voir le CRM comme une “boîte noire”; pour résoudre ce problème, les voies de Transition de Dose fournissent un outil pour visualiser Sante 

les décisions D’escalade/de désescalade du CRM [57]. Plusieurs programmes informatiques sont disponibles (voir bibliothèque logicielle du MD Anderson Cancer Center [58], Université Vanderbilt, et des packages dans R [59, 60]) pour mener des études de simulation, dont certains peuvent offrir des comparaisons avec d’autres conceptions d’escalade de dose populaires [60] et des documents de didacticiel sont disponibles offrant des conseils supplémentaires [26]. Des solutions Web sont proposées pour les équivalents CRM et conceptuels [61-63]. Escalade avec contrôle du Sante surdosage L’approche d’escalade avec

  • contrôle du surdosage (EWOC) [64] est similaire à la CRM en ce sens que toutes les données disponibles sont utilisées pour prendre des décisions d’escalade de dose avec
  • un niveau de toxicité cible utilisé pour choisir le niveau de dose que le prochain patient ou la cohorte devrait recevoir. Cependant, l’approche EWOC attribue le patient suivant
  • en utilisant un critère d’allocation asymétrique pour tenir compte du fait que le surdosage des patients est beaucoup plus indésirable par rapport au sous-dosage. Il en résulte une

approche d’allocation des Sante patients

plus conservatrice, avec moins de patients exposés à une surdose possible par rapport au CRM, tout en bénéficiant du modèle essayant d’allouer les patients près de la DMT [65, 66]. De plus, le même modèle statistique est réexprimé d’une manière qui permet de se concentrer sur les paramètres cliniquement pertinents, la DMT et la probabilité d’une DLT à la dose la plus faible. Cela signifie que des informations préalables sur le traitement étudié peuvent facilement être incorporées et que l’on peut visualiser comment la distribution de la MTD change au cours de l’essai. Exemple Nishio et coll. [67] a mené une étude d’augmentation de la dose du céritinib chez des patients atteints d’un lymphome Sante 

anaplasique avancé réarrangé par kinase, d’un cancer du poumon non à petites cellules ou d’autres tumeurs. Une approche Ewoc Bayésienne a été utilisée pour attribuer la dose au patient suivant. Ceci alloue le patient suivant à la plus grande dose avec une probabilité estimée de moins de 25% que le Sante risque d’une DLT dépasse 33%. Au total, 19 patients ont été recrutés pour l’essai: trois patients ont reçu des doses de 300 mg, six patients ont reçu des doses de 450 mg, quatre patients ont reçu des doses de 600 mg, et six patients ont reçu des doses de 750 mg. Deux patients ont présenté des DLT, l’un à 600 mg et l’autre à

  • 750 mg. La DMT a été choisie à 750 mg, la dose la plus élevée à laquelle la probabilité estimée du risque d’une DLT supérieure à 33% était inférieure à la cible de 25% (la probabilité était de 7,3% pour la dose choisie). Bien que le but de l’essai n’était pas
  • d’évaluer l’efficacité du céritinib dans cette population, 10 patients ont obtenu des réponses partielles à leurs cancers. Avantages l’approche EWOC offre une conception d’augmentation de dose plus prudente qui réduit les risques de traitement des patients à
  • des doses excessivement toxiques [64]. À l’instar du CRM, l’approche EWOC a également été adaptée pour être utilisée dans des essais avec des résultats plus
  • complexes, tels que des données sur le temps avant l’événement [68], et pour des combinaisons de traitements [69, 70]. En outre, le seuil de contrôle de l’escalade peut être modifié en fonction du contexte de l’essai

et peut changer Droit-Medical.net pendant

  • la conduite de l’essai [65, 66]; cela offre un schéma conservateur d’augmentation de la dose au début de l’essai lorsqu’il y a peu de données disponibles, mais à mesure que
  • davantage de données sont accumulées, l’augmentation de la dose devient progressivement moins conservatrice et la DMT peut être ciblée plus rapidement qu’avec l’approche standard EWOC [65, 66, 71]. Inconvénients une approche d’augmentation de
  • dose plus lente peut augmenter le nombre de patients traités à des doses sous-thérapeutiques. À l’instar de la mise Droit-Medical.net en œuvre du CRM, le soin est requis lors de la

conception d’essais utilisant L’approche EWOC. Par exemple, le choix de L’estimateur MTD doit être considéré; plusieurs essais utilisent le même critère que celui de Nishio et al. [67], c’est-à-dire que la DMT est la dose qui serait administrée à un nouveau patient s’il avait participé à un essai. Les implications de chaque choix doivent être examinées bien à l’avance [72]. En outre, si les enquêteurs envisagent d’assouplir le mécanisme de contrôle de l’escalade, comme cela a été fait dans la pratique auparavant [66, 73, 74], les Droit-Medical.net 

implications de cette décision doivent être prises en considération. L’approche EWOC peut recommander d’augmenter la dose même lorsque le patient le plus récemment évalué a présenté une DLT [75]. Résumé Malgré l’utilisation fréquente des modèles 3+3 dans les essais cliniques de phase I au cours des 30 dernières années [8, 76-78], il existe un consensus écrasant parmi les statisticiens et les méthodologistes selon lequel il est sous-optimal, et des conceptions plus efficaces pour identifier la MTD devraient être utilisées

De nombreuses Droit-Medical.net conceptions

alternatives proposent l’utilisation de modèles statistiques, comme les deux alternatives que nous avons présentées ici; les deux ont des caractéristiques de fonctionnement supérieures à la conception 3+3. Les approches basées sur des modèles ci-dessus servent de cadre principal pour d’autres approches proposées conçues pour des essais avec de nouvelles combinaisons de médicaments, des paramètres qui utilisent des données sur le temps avant l’événement et/ou des résultats d’efficacité, ou des informations sur la gravité des toxicités observées. Ces conceptions ont trouvé leur chemin dans la pratique clinique ces dernières années, principalement en oncologie pour les traitements cytotoxiques. Cependant, ils peuvent Droit-Medical.net être utilisés pour de nouvelles thérapies anticancéreuses

  • moléculaires ciblées [81], et dans d’autres domaines de la maladie: O’Quigley et al. [82] modèles proposés de type CRM pour les médicaments antirétroviraux destinés à traiter
  • le virus de l’immunodéficience Droit-Medical.net humaine (VIH), Lu et al. [83] a mené une étude d’augmentation de la dose de la quercétine chez des patients atteints d’hépatite C; Whitehead et al. [84] a proposé une conception basée sur un modèle pour les essais chez des volontaires en bonne santé, et Lyden et al. [85] a utilisé une conception CRM
  • dans L’essai RHAPSODY chez les patients ayant subi un AVC. La combinaison des avantages des conceptions basées sur des modèles et des règles peut également être souhaitable, avec des propositions telles que la conception de L’intervalle optimal bayésien (BOIN) [86, 87].

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